Дитинство хлопця пройшло на хуторі під Воронежем, де в атмосфері особливої пошани до народних традицій, слова, пісні, казок, легенд, переказів формувався характер майбутнього письменника. 

Навчався Куліш у Новгород-Сіверській гімназії, потім (1837—1839) на правах вільного слухача відвідував лекції в Київському університеті, хоча повного курсу навчання так і не пройшов. 

Опісля вчителював у Луцьку (1842) та Києві (1843—1845), де згодом почав працювати як археограф під керівництвом М.Максимовича. 

Тут він зазнав у релігійно-філософському плані впливу П.Авсенєва, зійшовся з М.Гулаком, М.Костомаровим і В.Білозерським, які стали засновниками на межі 1845—1846 рр. Кирило-Мефодіївського братства.

 У цей же час П.Куліш заявляє про себе як письменник. Пізніше П.Куліш працює на різних посадах у Києві, Рівному. 

Як співробітник Київської археографічної комісії, він подорожує Правобережною Україною, вивчає історичні документи й пам'ятки минулих епох, знайомиться з фольклором і народним життям.

До цього періоду належать його балади, повість "Михайло Чарнышенко, или Малороссия восемьдесят лет назад" та епопея "Україна", видані 1843 р. в Києві.

У 1845 р. Куліша було запрошено до Петербурзького університету на посаду викладача російської мови для іноземних студентів. 

Переїхавши до північної столиці, він бере шлюб з Олександрою Білозерською. Пізніше вона стала відомою українською письменницею, яка публікувалася під псевдонімом Ганна Барвінок. 

Їде у відрядження до Польщі для вивчення мов, побуту, історії та культури західних слов'ян.

Через кілька місяців після приїзду до Варшави, вже 1847 р., його було заарештовано у справі Кирило-Мефодіївського братства й відправлено на слідство до Петербурга.

У вироку йшлося про чотири місяці ув'язнення (в Петропавловській фортеці) й заслання до В'ятки. Завдяки клопотанню друзів покарання замінили поселенням (під наглядом поліції) в Тулі та забороною друкуватися. 

У 1856—1857 рр. Куліш видає "Записки о Южной Рaуси" у двох томах, потім — перший історичний роман українською мовою "Чорна Рада" (1859). 

Наприкінці 50-х років у Петербурзі зібралося багато колишніх членів Кирило-Мефодіївського братства, зокрема М.Костомаров, В.Білозерський і Т.Шевченко.

У той час на урядовому рівні постало питання про відкриття початкових українських шкіл, для роботи яких Куліш підготував і видав свою "Граматку" (1857).

Тоді ж у Петербурзі він заснував видавництво, де публікував українських письменників, минулих і сучасних, а також почав випускати альманах "Хата". 

Разом із В.Білозерським, М.Костомаровим і Т.Шевченком він створює петербурзьку українську "Громаду» та випускають журнал "Основа", що виходив у 1861 — 1862 рр.; у ньому Куліш умістив кілька своїх літературних та історичних творів, зокрема один розділ "Історії України від найдавніших часів", "Хмельнищину" і "Виговщину". 

У 1862 р. виходить друком його поетична збірка "Досвітки. Думи і поеми".

У середині 60-х років Куліш активно друкує у львівських періодичних виданнях свої твори, зокрема «Руїну».

1868 р. йде у відставку й вирушає за кордон і безпосередньо знайомиться з культурою західних країн, але значну частину часу мешкає у Львові, де співпрацює з місцевими журналами й публікує свої переклади біблійних текстів українською мовою. 

Наприкінці 60-х років ставлення Куліша до ролі козацтва в історії стає відверто негативним. Масові народні повстання XVI—XVII ст. він трактує тепер як руйнівну стихію, що протистоїть цивілізаторській місії Польщі на сході. 

1871 р. повертається в Російську імперію, де продовжує досліджувати історію українського козацтва.

На схилі віку він цілком щиро схиляється до позитивної оцінки факту возз'єднання України з Московією.

З цих позицій написані тритомна "История воссоединения Руси" з додатковим томом "Материалов" (1874—1877), а також "Мальована Гетьманщина" (1876) і "Казаки по отношению к государству и обществу" (1877).

У 1881 р. знову переїжджає до Львова, де видає другу збірку віршів "Хуторна поезія", в якій уміщує "Зазивний лист до української інтелігенції" із закликом із культосвітньої роботи всупереч усім несприятливим обставинам.

Розчарувавшись у громадській діяльності, Пантелеймон Олександрович на схилі літ повертається до рідних країв і оселяється на своєму хуторі Мотронівка на Чернігівщині. 

Цілком віддається творчій роботі: пише драму "Байда, князь Вишневенький" і поему "Маруся Богуславка", видає в Женеві третю збірку віршів "Дзвін".

Будучи поліглотом, він робить численні переклади українською мовою з Біблії, В.Шекспіра, Дж.Байрона, Й.В.Ґете, Ф.Шіллера, Г.Гейне.

Куліш скінчив свій вік "у сільському схимництві" на хуторі Мотронівка (тепер у складі села Оленівка Борзнянського району Чернігівської області) 2 (14) лютого 1897 р., на 78-му році життя.